HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE通路与颅脑损伤并发认知功能障碍病情变化的关系研究

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2024.01.005

目的

探究高迁移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll样受体2（TLR2）/Toll样受体4（TLR4）/高级糖基化终末产物受体（RAGE）通路与颅脑损伤（TBI）并发认知功能障碍病情变化的关系。

方法

前瞻性选取岳阳市中心医院急诊科自2019年11月至2022年11月收治的TBI患者323例，依据TBI后是否出现认知功能方面的障碍分为认知功能障碍组（114例）与认知功能正常组（209例），其中认知功能障碍组患者根据其认知功能障碍病情程度分为轻度（38例）、中度（52例）、重度（24例）；另选同期在我院体检的健康志愿者100例为对照组，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测并比较3组受试者的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平，比较不同认知功能障碍病情程度的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平，采用多因素Logistic回归分析筛选影响患者认知功能的独立危险因素；采用Spearman相关分析研究血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4与TBI患者认知功能障碍病情程度的相关性，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4对TBI并发认知功能障碍的预测价值。

结果

认知功能正常组和认知功能障碍组血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4均显著高于对照组，认知功能障碍组血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4均显著高于认知功能正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4浓度是认知功能障碍的独立危险因素，轻、中、重度认知功能障碍的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平随病情严重程度呈现上升趋势（P<0.05），入院后不同时间点的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平与TBI患者认知功能障碍病情程度均呈正相关（P<0.05），血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平联合预测TBI并发认知功能障碍的AUC、敏感性、特异性、准确性依次为0.970、93.9%、92.3%、91.69%，优于各项指标的单独检测（P<0.05）。

结论

HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE通路在TBI并发认知功能障碍中呈高度激活状态，随着TBI患者认知功能障碍程度加重，HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE通路激活状态更为明显，这可为TBI并发认知功能障碍的早期诊断、病情监测、有效干预提供参考。

关键词: 高迁移率族蛋白B1, Toll样受体2, Toll样受体4, 高级糖基化终末产物受体, 颅脑损伤, 认知功能障碍, 病情程度, 相关性

Objective

To investigate the relationship between high-mobility group protein B1-toll-like receptor 2/ toll-like receptor 4/ receptor of advanced glycation end products (HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE) pathway and the severity of cognitive dysfunction complicated by traumatic brain injury (TBI).

Methods

A total of 323 patients with craniocranial injury admitted to Yueyang Central Hospital from November 2019 to November 2022 were prospectively selected and divided into normal cognitive function group (n=209) and cognitive dysfunction group (n=114) based on the absence or presence of cognitive dysfunction. Among them, patients with cognitive impairment were classified into mild (n=38), moderate (n=52), and severe (n=24) based on their degree of cognitive impairment. Another 100 healthy individuals who underwent physical examinations in our hospital during the same period were set as the control group. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the levels of serum HMGB1, RAGE, TLR2 and TLR4. Comparison of those levels was conducted among three groups and among patients with different severity of cognitive dysfunction. Using multiple logistic regression analysis to screen for independent risk factors that affect patient cognitive function. Correlation between serum HMGB1, RAGE, TLR2, TLR4 and the cognitive dysfunction degree was analyzed by spearman correlation analysis.

Results

Serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in the normal cognitive function group and the cognitive dysfunction group were significantly higher than those in the control group, and the serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in the cognitive dysfunction group were significantly higher than those in the normal cognitive function group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that serum concentrations of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 were independent risk factors for cognitive impairment. Serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in TBI patients with mild, moderate, and severe cognitive impairment showed an increasing trend with the severity of the condition (P<0.05). Serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 at different time points after admission were positively correlated with the severity of cognitive impairment in TBI patients (all P<0.05). The combined prediction of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for TBI with cognitive impairment showed AUC, sensitivity, specificity, and accuracy of 0.970, 93.9%, 92.3%, and 91.69%, respectively, which were superior to individual detection of various indicators (P<0.05).

Conclusion

HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE pathway is highly activated in TBI complicated with cognitive dysfunction. With the aggravation of cognitive dysfunction, the activation state of HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE pathway is more obvious, which can provide reference for the early diagnosis, condition monitoring and effective intervention of TBI complicated with cognitive dysfunction.

Key words: High-mobility group protein B1, Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4, Receptor of advanced glycation end products, Traumatic brain injury, Cognitive dysfunction, Disease degree, Correlation

表1 3组研究对象的基线资料比较

Tab.1 Comparison of baseline data among three groups

项目	对照组（n=100）	认知功能正常组（n=209）	认知功能障碍组（n=114）	F/χ²值	P值
性别				0.276	0.871
男性	62	130	74
女性	38	79	40
年龄（岁，±s）	40.86±11.24	42.23±10.67	41.17±9.88	0.736	0.728
体质量指数（kg/m²，±s）	22.81±2.40	22.56±2.13	22.82±2.02	0.551	0.844
文化程度				0.334	0.846
高中以下	48	100	51
高中及以上	52	109	63

表1 3组研究对象的基线资料比较

Tab.1 Comparison of baseline data among three groups

项目	对照组（n=100）	认知功能正常组（n=209）	认知功能障碍组（n=114）	F/χ²值	P值
性别				0.276	0.871
男性	62	130	74
女性	38	79	40
年龄（岁，±s）	40.86±11.24	42.23±10.67	41.17±9.88	0.736	0.728
体质量指数（kg/m²，±s）	22.81±2.40	22.56±2.13	22.82±2.02	0.551	0.844
文化程度				0.334	0.846
高中以下	48	100	51
高中及以上	52	109	63

表2 3组研究对象的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 among three groups (ng/mL, Mean±SD)

组别	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
对照组	100	1.40±0.16	0.35±0.09	0.60±0.15	0.82±0.18
认知功能正常组	209	9.52±2.47^a	1.79±0.45^a	2.45±0.60^a	2.55±0.61^a
认知功能障碍组	114	15.63±3.68^ab	2.94±0.62^ab	3.88±0.82^ab	4.80±1.09^ab
F值		810.810	869.900	787.700	840.480
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表2 3组研究对象的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 among three groups (ng/mL, Mean±SD)

组别	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
对照组	100	1.40±0.16	0.35±0.09	0.60±0.15	0.82±0.18
认知功能正常组	209	9.52±2.47^a	1.79±0.45^a	2.45±0.60^a	2.55±0.61^a
认知功能障碍组	114	15.63±3.68^ab	2.94±0.62^ab	3.88±0.82^ab	4.80±1.09^ab
F值		810.810	869.900	787.700	840.480
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表3 TBI患者发生认知功能障碍的多因素Logistic回归分析

Tab.3 Multifactorial Logistic regression analysis of the occurrence of cognitive dysfunction in TBI patients

因素	回归系数	标准误	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
HMGB1	1.253	0.458	7.485	0.001	3.501	2.584~4.417
RAGE	1.362	0.557	4.979	0.001	3.904	2.790~5.018
TLR2	1.751	0.585	8.959	0.001	5.760	4.590~6.930
TLR4	1.385	0.521	6.025	0.001	4.552	3.014~5.128

表3 TBI患者发生认知功能障碍的多因素Logistic回归分析

Tab.3 Multifactorial Logistic regression analysis of the occurrence of cognitive dysfunction in TBI patients

因素	回归系数	标准误	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
HMGB1	1.253	0.458	7.485	0.001	3.501	2.584~4.417
RAGE	1.362	0.557	4.979	0.001	3.904	2.790~5.018
TLR2	1.751	0.585	8.959	0.001	5.760	4.590~6.930
TLR4	1.385	0.521	6.025	0.001	4.552	3.014~5.128

表4 认知功能障碍病情程度不同的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.4 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in TBI patients with varying degrees of cognitive dysfunction condition (ng/mL, Mean±SD)

认知功能障碍病情程度	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
轻度	38	13.44±2.36	2.42±0.45	3.33±0.60	3.65±0.78
中度	52	15.72±3.52^a	2.95±0.64^a	3.86±0.79^a	4.81±1.13^a
重度	24	17.89±4.13^ab	3.47±0.83^ab	4.31±0.92^ab	5.72±1.50^ab
F值		13.540	20.890	12.690	26.550
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表4 认知功能障碍病情程度不同的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.4 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in TBI patients with varying degrees of cognitive dysfunction condition (ng/mL, Mean±SD)

认知功能障碍病情程度	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
轻度	38	13.44±2.36	2.42±0.45	3.33±0.60	3.65±0.78
中度	52	15.72±3.52^a	2.95±0.64^a	3.86±0.79^a	4.81±1.13^a
重度	24	17.89±4.13^ab	3.47±0.83^ab	4.31±0.92^ab	5.72±1.50^ab
F值		13.540	20.890	12.690	26.550
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表5 不同时间点血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平与TBI患者认知功能障碍病情程度的相关性

Tab.5 Correlation between serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, TLR4 and the degree of cognitive dysfunction in TBI patients at different time points

入院后时间点	指标	病情严重程度
入院后时间点	指标	r值	P值
次日	HMGB1	0.546	<0.001
	RAGE	0.676	<0.001
	TLR2	0.616	<0.001
	TLR4	0.773	<0.001
第3日	HMGB1	0.763	<0.001
	RAGE	0.824	<0.001
	TLR2	0.507	<0.001
	TLR4	0.814	<0.001
第7日	HMGB1	0.714	<0.001
	RAGE	0.624	<0.001
	TLR2	0.519	<0.001
	TLR4	0.793	<0.001

表5 不同时间点血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平与TBI患者认知功能障碍病情程度的相关性

Tab.5 Correlation between serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, TLR4 and the degree of cognitive dysfunction in TBI patients at different time points

入院后时间点	指标	病情严重程度
入院后时间点	指标	r值	P值
次日	HMGB1	0.546	<0.001
	RAGE	0.676	<0.001
	TLR2	0.616	<0.001
	TLR4	0.773	<0.001
第3日	HMGB1	0.763	<0.001
	RAGE	0.824	<0.001
	TLR2	0.507	<0.001
	TLR4	0.814	<0.001
第7日	HMGB1	0.714	<0.001
	RAGE	0.624	<0.001
	TLR2	0.519	<0.001
	TLR4	0.793	<0.001

图1 血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平预测TBI并发认知功能障碍的ROC曲线

Fig.1 ROC curves of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for predicting cognitive dysfunction complicating TBI

表6 血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平对TBI并发认知功能障碍的预测价值

Tab.6 Predictive value of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for cognitive impairment in TBI patients

指标	敏感性（%）	特异性（%）	阳性预测值（%）	阴性预测值（%）	准确性（%）	截断值	AUC
HMGB1	82.5	98.1	97.75	84.86	90.30	11.96	0.898
RAGE	74.6	60.3	65.27	70.36	57.40	2.18	0.684
TLR2	80.7	77.0	77.82	79.96	78.85	3.05	0.784
TLR4	59.6	78.5	73.49	66.02	69.05	3.14	0.701
四项联合	93.9	92.3	92.42	93.80	91.69	-	0.970

表6 血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平对TBI并发认知功能障碍的预测价值

Tab.6 Predictive value of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for cognitive impairment in TBI patients

指标	敏感性（%）	特异性（%）	阳性预测值（%）	阴性预测值（%）	准确性（%）	截断值	AUC
HMGB1	82.5	98.1	97.75	84.86	90.30	11.96	0.898
RAGE	74.6	60.3	65.27	70.36	57.40	2.18	0.684
TLR2	80.7	77.0	77.82	79.96	78.85	3.05	0.784
TLR4	59.6	78.5	73.49	66.02	69.05	3.14	0.701
四项联合	93.9	92.3	92.42	93.80	91.69	-	0.970

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Relationship between HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE pathway and severity of cognitive dysfunction complicated by traumatic brain injury

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