HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE通路与颅脑损伤并发认知功能障碍病情变化的关系研究

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2024.01.005

目的

探究高迁移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll样受体2（TLR2）/Toll样受体4（TLR4）/高级糖基化终末产物受体（RAGE）通路与颅脑损伤（TBI）并发认知功能障碍病情变化的关系。

方法

前瞻性选取岳阳市中心医院急诊科自2019年11月至2022年11月收治的TBI患者323例，依据TBI后是否出现认知功能方面的障碍分为认知功能障碍组（114例）与认知功能正常组（209例），其中认知功能障碍组患者根据其认知功能障碍病情程度分为轻度（38例）、中度（52例）、重度（24例）；另选同期在我院体检的健康志愿者100例为对照组，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测并比较3组受试者的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平，比较不同认知功能障碍病情程度的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平，采用多因素Logistic回归分析筛选影响患者认知功能的独立危险因素；采用Spearman相关分析研究血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4与TBI患者认知功能障碍病情程度的相关性，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4对TBI并发认知功能障碍的预测价值。

结果

认知功能正常组和认知功能障碍组血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4均显著高于对照组，认知功能障碍组血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4均显著高于认知功能正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4浓度是认知功能障碍的独立危险因素，轻、中、重度认知功能障碍的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平随病情严重程度呈现上升趋势（P<0.05），入院后不同时间点的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平与TBI患者认知功能障碍病情程度均呈正相关（P<0.05），血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平联合预测TBI并发认知功能障碍的AUC、敏感性、特异性、准确性依次为0.970、93.9%、92.3%、91.69%，优于各项指标的单独检测（P<0.05）。

结论

HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE通路在TBI并发认知功能障碍中呈高度激活状态，随着TBI患者认知功能障碍程度加重，HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE通路激活状态更为明显，这可为TBI并发认知功能障碍的早期诊断、病情监测、有效干预提供参考。

关键词: 高迁移率族蛋白B1, Toll样受体2, Toll样受体4, 高级糖基化终末产物受体, 颅脑损伤, 认知功能障碍, 病情程度, 相关性

Objective

To investigate the relationship between high-mobility group protein B1-toll-like receptor 2/ toll-like receptor 4/ receptor of advanced glycation end products (HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE) pathway and the severity of cognitive dysfunction complicated by traumatic brain injury (TBI).

Methods

A total of 323 patients with craniocranial injury admitted to Yueyang Central Hospital from November 2019 to November 2022 were prospectively selected and divided into normal cognitive function group (n=209) and cognitive dysfunction group (n=114) based on the absence or presence of cognitive dysfunction. Among them, patients with cognitive impairment were classified into mild (n=38), moderate (n=52), and severe (n=24) based on their degree of cognitive impairment. Another 100 healthy individuals who underwent physical examinations in our hospital during the same period were set as the control group. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the levels of serum HMGB1, RAGE, TLR2 and TLR4. Comparison of those levels was conducted among three groups and among patients with different severity of cognitive dysfunction. Using multiple logistic regression analysis to screen for independent risk factors that affect patient cognitive function. Correlation between serum HMGB1, RAGE, TLR2, TLR4 and the cognitive dysfunction degree was analyzed by spearman correlation analysis.

Results

Serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in the normal cognitive function group and the cognitive dysfunction group were significantly higher than those in the control group, and the serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in the cognitive dysfunction group were significantly higher than those in the normal cognitive function group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that serum concentrations of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 were independent risk factors for cognitive impairment. Serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in TBI patients with mild, moderate, and severe cognitive impairment showed an increasing trend with the severity of the condition (P<0.05). Serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 at different time points after admission were positively correlated with the severity of cognitive impairment in TBI patients (all P<0.05). The combined prediction of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for TBI with cognitive impairment showed AUC, sensitivity, specificity, and accuracy of 0.970, 93.9%, 92.3%, and 91.69%, respectively, which were superior to individual detection of various indicators (P<0.05).

Conclusion

HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE pathway is highly activated in TBI complicated with cognitive dysfunction. With the aggravation of cognitive dysfunction, the activation state of HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE pathway is more obvious, which can provide reference for the early diagnosis, condition monitoring and effective intervention of TBI complicated with cognitive dysfunction.

Key words: High-mobility group protein B1, Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4, Receptor of advanced glycation end products, Traumatic brain injury, Cognitive dysfunction, Disease degree, Correlation

表1 3组研究对象的基线资料比较

Tab.1 Comparison of baseline data among three groups

项目	对照组（n=100）	认知功能正常组（n=209）	认知功能障碍组（n=114）	F/χ²值	P值
性别				0.276	0.871
男性	62	130	74
女性	38	79	40
年龄（岁，±s）	40.86±11.24	42.23±10.67	41.17±9.88	0.736	0.728
体质量指数（kg/m²，±s）	22.81±2.40	22.56±2.13	22.82±2.02	0.551	0.844
文化程度				0.334	0.846
高中以下	48	100	51
高中及以上	52	109	63

表1 3组研究对象的基线资料比较

Tab.1 Comparison of baseline data among three groups

项目	对照组（n=100）	认知功能正常组（n=209）	认知功能障碍组（n=114）	F/χ²值	P值
性别				0.276	0.871
男性	62	130	74
女性	38	79	40
年龄（岁，±s）	40.86±11.24	42.23±10.67	41.17±9.88	0.736	0.728
体质量指数（kg/m²，±s）	22.81±2.40	22.56±2.13	22.82±2.02	0.551	0.844
文化程度				0.334	0.846
高中以下	48	100	51
高中及以上	52	109	63

表2 3组研究对象的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 among three groups (ng/mL, Mean±SD)

组别	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
对照组	100	1.40±0.16	0.35±0.09	0.60±0.15	0.82±0.18
认知功能正常组	209	9.52±2.47^a	1.79±0.45^a	2.45±0.60^a	2.55±0.61^a
认知功能障碍组	114	15.63±3.68^ab	2.94±0.62^ab	3.88±0.82^ab	4.80±1.09^ab
F值		810.810	869.900	787.700	840.480
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表2 3组研究对象的血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 among three groups (ng/mL, Mean±SD)

组别	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
对照组	100	1.40±0.16	0.35±0.09	0.60±0.15	0.82±0.18
认知功能正常组	209	9.52±2.47^a	1.79±0.45^a	2.45±0.60^a	2.55±0.61^a
认知功能障碍组	114	15.63±3.68^ab	2.94±0.62^ab	3.88±0.82^ab	4.80±1.09^ab
F值		810.810	869.900	787.700	840.480
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表3 TBI患者发生认知功能障碍的多因素Logistic回归分析

Tab.3 Multifactorial Logistic regression analysis of the occurrence of cognitive dysfunction in TBI patients

因素	回归系数	标准误	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
HMGB1	1.253	0.458	7.485	0.001	3.501	2.584~4.417
RAGE	1.362	0.557	4.979	0.001	3.904	2.790~5.018
TLR2	1.751	0.585	8.959	0.001	5.760	4.590~6.930
TLR4	1.385	0.521	6.025	0.001	4.552	3.014~5.128

表3 TBI患者发生认知功能障碍的多因素Logistic回归分析

Tab.3 Multifactorial Logistic regression analysis of the occurrence of cognitive dysfunction in TBI patients

因素	回归系数	标准误	Wald χ²值	P值	OR值	95%CI
HMGB1	1.253	0.458	7.485	0.001	3.501	2.584~4.417
RAGE	1.362	0.557	4.979	0.001	3.904	2.790~5.018
TLR2	1.751	0.585	8.959	0.001	5.760	4.590~6.930
TLR4	1.385	0.521	6.025	0.001	4.552	3.014~5.128

表4 认知功能障碍病情程度不同的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.4 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in TBI patients with varying degrees of cognitive dysfunction condition (ng/mL, Mean±SD)

认知功能障碍病情程度	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
轻度	38	13.44±2.36	2.42±0.45	3.33±0.60	3.65±0.78
中度	52	15.72±3.52^a	2.95±0.64^a	3.86±0.79^a	4.81±1.13^a
重度	24	17.89±4.13^ab	3.47±0.83^ab	4.31±0.92^ab	5.72±1.50^ab
F值		13.540	20.890	12.690	26.550
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表4 认知功能障碍病情程度不同的TBI患者血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平比较（ng/mL，

±s）

Tab.4 Comparison of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 in TBI patients with varying degrees of cognitive dysfunction condition (ng/mL, Mean±SD)

认知功能障碍病情程度	例数	HMGB1	RAGE	TLR2	TLR4
轻度	38	13.44±2.36	2.42±0.45	3.33±0.60	3.65±0.78
中度	52	15.72±3.52^a	2.95±0.64^a	3.86±0.79^a	4.81±1.13^a
重度	24	17.89±4.13^ab	3.47±0.83^ab	4.31±0.92^ab	5.72±1.50^ab
F值		13.540	20.890	12.690	26.550
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

表5 不同时间点血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平与TBI患者认知功能障碍病情程度的相关性

Tab.5 Correlation between serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, TLR4 and the degree of cognitive dysfunction in TBI patients at different time points

入院后时间点	指标	病情严重程度
入院后时间点	指标	r值	P值
次日	HMGB1	0.546	<0.001
	RAGE	0.676	<0.001
	TLR2	0.616	<0.001
	TLR4	0.773	<0.001
第3日	HMGB1	0.763	<0.001
	RAGE	0.824	<0.001
	TLR2	0.507	<0.001
	TLR4	0.814	<0.001
第7日	HMGB1	0.714	<0.001
	RAGE	0.624	<0.001
	TLR2	0.519	<0.001
	TLR4	0.793	<0.001

表5 不同时间点血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平与TBI患者认知功能障碍病情程度的相关性

Tab.5 Correlation between serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, TLR4 and the degree of cognitive dysfunction in TBI patients at different time points

入院后时间点	指标	病情严重程度
入院后时间点	指标	r值	P值
次日	HMGB1	0.546	<0.001
	RAGE	0.676	<0.001
	TLR2	0.616	<0.001
	TLR4	0.773	<0.001
第3日	HMGB1	0.763	<0.001
	RAGE	0.824	<0.001
	TLR2	0.507	<0.001
	TLR4	0.814	<0.001
第7日	HMGB1	0.714	<0.001
	RAGE	0.624	<0.001
	TLR2	0.519	<0.001
	TLR4	0.793	<0.001

图1 血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平预测TBI并发认知功能障碍的ROC曲线

Fig.1 ROC curves of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for predicting cognitive dysfunction complicating TBI

表6 血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平对TBI并发认知功能障碍的预测价值

Tab.6 Predictive value of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for cognitive impairment in TBI patients

指标	敏感性（%）	特异性（%）	阳性预测值（%）	阴性预测值（%）	准确性（%）	截断值	AUC
HMGB1	82.5	98.1	97.75	84.86	90.30	11.96	0.898
RAGE	74.6	60.3	65.27	70.36	57.40	2.18	0.684
TLR2	80.7	77.0	77.82	79.96	78.85	3.05	0.784
TLR4	59.6	78.5	73.49	66.02	69.05	3.14	0.701
四项联合	93.9	92.3	92.42	93.80	91.69	-	0.970

表6 血清HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4水平对TBI并发认知功能障碍的预测价值

Tab.6 Predictive value of serum levels of HMGB1, RAGE, TLR2, and TLR4 for cognitive impairment in TBI patients

指标	敏感性（%）	特异性（%）	阳性预测值（%）	阴性预测值（%）	准确性（%）	截断值	AUC
HMGB1	82.5	98.1	97.75	84.86	90.30	11.96	0.898
RAGE	74.6	60.3	65.27	70.36	57.40	2.18	0.684
TLR2	80.7	77.0	77.82	79.96	78.85	3.05	0.784
TLR4	59.6	78.5	73.49	66.02	69.05	3.14	0.701
四项联合	93.9	92.3	92.42	93.80	91.69	-	0.970

[1]	马锦华,高静,王珊珊,等.西安市2025例颅脑损伤住院患者临床及流行病学特点[J].创伤外科杂志, 2017, 19(6): 411-416. DOI: 10.3969/j.issn.1009-4237.2017.06.003.
[2]	何鑫,贺亚龙,武秀权,等.成年重型颅脑损伤后加重继发性脑损伤的危险因素分析[J].中华神经创伤外科电子杂志, 2021, 7(3): 132-136. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2021.03.002.
[3]	梁飘,赵晓科.虚拟现实技术在颅脑损伤患者认知障碍康复中的应用进展[J].中国康复医学杂志, 2021, 36(5): 611-615. DOI: 10.3969/j.issn.1001-1242.2021.05.020.
[4]	马生辉,王铄辰,陈奥博,等.轻型颅脑损伤病人认知功能障碍的研究进展[J].中国临床神经外科杂志, 2021, 26(12): 956-958. DOI: 10.13798/j.issn.1009-153X.2021.12.021.
[5]	王瑜玥,范云飞,杨晓鲲,等.急性颅脑损伤患者血清中HMGB1 Fas表达水平与术后迟发性颅内血肿的关系[J].河北医学, 2022, 28(4): 624-628. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6233.2022.04.019.
[6]	段薇娜,袁敏,孔倩,等.盐酸戊乙奎醚对大鼠创伤性急性肺损伤时TIPE2-TLR4-MyD88信号通路的影响[J].中华麻醉学杂志, 2019, 39(10): 1237-1239. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1416.2019.10.022.
[7]	Guzmán EA, Pitts TP, Diaz MC, et al. The marine natural product Scalarin inhibits the receptor for advanced glycation end products (RAGE) and autophagy in the PANC-1 and MIA PaCa-2 pancreatic cancer cell lines[J]. Invest New Drugs, 2019, 37(2): 262-270. DOI: 10.1007/s10637-018-0635-4.
[8]	Qian F, Xiao J, Gai L, et al. HMGB1-RAGE signaling facilitates Ras-dependent Yap1 expression to drive colorectal cancer stemness and development[J]. Mol Carcinog, 2019, 58(4): 500-510. DOI: 10.1002/mc.22944.
[9]	Wang Y, Du F, Hawez A, et al. Neutrophil extracellular trap-microparticle complexes trigger neutrophil recruitment via high-mobility group protein 1 (HMGB1)-toll-like receptors(TLR2)/TLR4 signalling[J]. Br J Pharmacol, 2019, 176(17): 3350-3363. DOI: 10.1111/bph.14765.
[10]	中华医学会老年医学分会老年神经病学组,老年人认知障碍诊治专家共识撰写组.中国老年人认知障碍诊治流程专家建议[J].中华老年医学杂志, 2014, 33(8): 817-825. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2014.08.001.
[11]	高亮.美国第四版《重型颅脑损伤救治指南》解读[J].中华神经创伤外科电子杂志, 2017, 3(6): 321-324. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.06.001.
[12]	中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(三):痴呆的认知和功能评估[J].中华医学杂志, 2018, 98(15): 1125-1129. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.15.002.
[13]	常璐,尹昌浩,杜晓,等.皮质下缺血性脑血管病患者血压变异性及血清ROS、SOD水平对认知功能的影响[J].中华神经医学杂志, 2023, 22(5): 462-469. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20230327-00183.
[14]	崔阳,王张立.创伤性颅脑损伤后迟发性颅内血肿的危险因素分析[J].中华神经创伤外科电子杂志, 2021, 7(2): 87-91. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2021.02.005.
[15]	蒋鸿雁,杨凤,曹艳,等. 2004~2013年昆明医科大学第一附属医院创伤性脑损伤流行病学特征调查[J].昆明医科大学学报, 2022, 43(4): 12-18. DOI: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220403.
[16]	董珍,洪音,韦艳秋,等.帕金森病轻度认知障碍的相关因素分析及对生活质量的影响[J].实用老年医学, 2021, 35(4): 350-353. DOI: 10.3969/j.issn.1003-9198.2021.04.008.
[17]	黄俊强,周煜,杨立坚. HMGB1在脑胶质瘤中的表达及其对胶质瘤细胞生物学功能的影响[J].现代肿瘤医学, 2021, 29(2): 211-214. DOI: 10.3969/j.issn.1672-4992.2021.02.007.
[18]	Zhang R, Jin H, Lou F. The long non-coding RNA TP73-AS1 interacted with miR-142 to modulate brain glioma growth through HMGB1/RAGE pathway[J]. J Cell Biochem, 2018, 119(4): 3007-3016. DOI: 10.1002/jcb.26021.
[19]	Shi X, Yu L, Zhang Y, et al. Glycyrrhetinic acid alleviates hepatic inflammation injury in viral hepatitis disease via a HMGB1-TLR4 signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 84: 106578. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106578.
[20]	王敏红,颜颂旭. HMGB1/TLR2表达对颅脑损伤继发认知功能障碍的作用[J].浙江创伤外科, 2019, 24(3): 452-453. DOI: 10.3969/j.issn.1009-7147.2019.03.012.

[1]	孙智, 张方青. 髋关节发育不良合并骨关节炎患者血清标志物表达[J]. 中华关节外科杂志(电子版), 2024, 18(01): 24-29.
[2]	钱雅君, 虞竹溪, 徐颖, 董丹江, 顾勤. 危重型新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病的临床特征和高危因素分析[J]. 中华危重症医学杂志(电子版), 2024, 17(01): 3-9.
[3]	张红凯, 崔建春. 从病理角度学习甲状腺炎[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2024, 18(01): 75-75.
[4]	崔占斌, 乔军利, 张丽丽, 韩明强. 尿碘水平与甲状腺乳头状癌患者术后复发危险度分层的相关性[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(06): 615-618.
[5]	王霞, 张雯, 廖菲, 高上兰. 肺尤文肉瘤并发免疫相关性肾炎救治成功一例[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(01): 165-167.
[6]	黎倩, 何静, 李燕玲, 罗业涛, 徐婷, 吴敏, 王羚入. 卒中后吞咽障碍患者卒中相关性肺炎预测模型的构建[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(06): 793-798.
[7]	朱丽臻, 范文萃, 李梦瑶, 李丽, 张月, 石艳红. 外周血NLRP3、IL-18和IL-1β在肺炎支原体肺炎患儿中的表达及检测意义[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(06): 860-863.
[8]	李新星, 方晏红, 陈会振, 张蓝月, 刘涵. 维生素D与眼病关系的研究进展[J]. 中华眼科医学杂志(电子版), 2023, 13(06): 366-370.
[9]	李鑫, 刘炳辉, 程名, 王凡, 刘玉明, 周绍明. 基于Rotterdam CT评分评估的颅脑损伤术中控制性减压的临床应用价值[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2024, 10(01): 16-21.
[10]	刘彪, 巍山, 关永胜. 基于Rotterdam CT评分及凝血功能指标的创伤性颅脑损伤预后预测模型的构建与验证[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2024, 10(01): 22-27.
[11]	吕伟豪, 费晓炜, 武秀权, 何鑫, 郇宇, 吴霜, 豆雅楠, 费舟, 胡世颉. 重型颅脑损伤合并应激性高血糖患者血糖水平与预后的关系[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2023, 09(06): 338-342.
[12]	魏红涛, 普布仓决, 格桑央宗, 黎燕, 益西旺扎, 李鹏. 拉萨地区上消化道溃疡患者幽门螺杆菌感染及治疗分析[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(06): 662-665.
[13]	孟丽君, 宋芹, 邵莉, 李健. 系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者外周血T淋巴细胞亚群水平变化及临床意义[J]. 中华诊断学电子杂志, 2024, 12(01): 38-43.
[14]	叶一, 曾勇. 血脂与轻度认知障碍相关性的研究进展[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2024, 18(01): 14-18.
[15]	刘婷, 杨逸昊, 李仙, 李丽娟, 马琳, 李其富. 重复经颅磁刺激治疗卒中后认知功能障碍的静息态功能磁共振研究进展[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2024, 18(01): 81-85.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Relationship between HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE pathway and severity of cognitive dysfunction complicated by traumatic brain injury

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Relationship between HMGB1-TLR2/TLR4/RAGE pathway and severity of cognitive dysfunction complicated by traumatic brain injury