神经外科围术期丙戊酸盐诱导高氨血症的临床研究

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2022.04.005

目的

探讨神经外科围术期使用丙戊酸盐（VPA）所致高氨血症对患者预后的影响及其相关因素分析。

方法

选取首都医科大学宣武医院神经外科自2021年3月至6月收治的颅内病变患者，围术期均使用VPA，收集患者的临床资料包括基本信息、VPA用量、时程、血药浓度及相关并发症。分析VPA导致高氨血症的相关影响因素及相关并发症。

结果

本组共纳入123例使用VPA的颅内病变患者，42例患者出现高氨血症，占34.15%，其中3例患者发生高氨性脑病（VHE），占总人数的2.44%。单因素和多因素Logistic回归分析结果显示，体质量指数（BMI）和类固醇激素使用是高氨血症发生的独立危险因素（P<0.05），其中高BMI患者、合并使用类固醇激素更容易发生高氨血症。而VPA使用的剂量、时程及血药浓度对高氨血症的发生无影响，差异无统计学意义（P>0.05）。高氨血症导致患者在ICU的治疗时间和总住院时间延长，会影响术后30 d的预后（P<0.05），但对术后90 d及1年的预后无影响（P>0.05）。高氨血症组和非高氨血症组术后均有并发症发生，但差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

神经外科围术期使用VPA预防癫痫发作相对安全，但是要注意相关并发症，特别是高氨血症的发生。神经外科医生要注意术后并发症导致的意识障碍与VHE的鉴别，避免影响临床决策。

关键词: 高氨血症, 丙戊酸盐, 并发症, 围术期, 神经外科

Objective

To explore the factors related to hyperammonemia caused by perioperative valproate (VPA) use in neurosurgery and its effect on prognosis of patients.

Methods

Patients with intracranial lesions who were admitted to Neurosurgery Department of Xuanwu Hospital, Capital Medical University from March to June 2021 were selected. VPA was used during the perioperative period. The clinical data of patients were collected, including basic information, VPA dosage, duration, blood concentration and related complications. Related factors and complications of hyperammonemia caused by VPA were analyzed.

Results

A total of 123 patients with intracranial lesions using VPA were included in this group, 42 patients (34.15%) developed hyperammonemia, among which 3 patients (2.44%) developed hyperammonia-encephalopathy. Univariate and multivariate Logistic regression analysis showed that body mass index (BMI) and steroid hormone use were independent risk factors for the occurrence of hyperammonemia (P<0.05). Among them, patients with high BMI and combined use of steroid hormones were more likely to develop hyperammonemia. The dosage, duration and blood concentration of VPA were not related to hyperammonemia, and the difference was not statistically significant (P>0.05). Hyperammonemia prolonged the treatment time and total hospital stay in ICU, which would affect the prognosis 30 d after discharge (P<0.05), but had no effect on the prognosis 90 d and 1 year after operation (P>0.05). Postoperative complications occurred in both hyperammonemia group and non hyperammonemia group, but the difference was not statistically significant (P>0.05).

Conclusion

VPA is relatively safe to prevent epileptic seizures during perioperative period of neurosurgery, but attention should be paid on the related complications, especially hyperammonemia. Neurosurgeons should pay close attention to the differentiation of consciousness disturbance caused by operation and high ammonia encephalopathy to avoid influencing clinical decision making.

Key words: Hyperammonemia, Sodium valproate, Complications, Perioperative, Neurosurgery

表1 2组患者的临床资料比较

项目		高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	t/Z/χ²值	P值
年龄（岁，±s）		55.70±11.56	53.65±13.58	1.337	0.453
性别[例（%）]				0.218	0.432
	男性	16（38.10）	37（45.68）
	女性	26（61.90）	44（54.32）
生命体征[M（P₂₅，P₇₅）]
	心率（次/min）	85.4（75.4，101.3）	86.7（76.4，99.3）	0.864	0.354
	收缩压（mmHg）	120.8（107.2，132.4）	119.2（107.0，136.8）	0.536	0.127
	舒张压（mmHg）	61.5（52.2，68.9）	62.5（53.0，66.5）	0.468	0.654
	平均动脉压（mmHg）	74.6（70.0，85.0）	76.8（72.1，86.0）	2.594	0.587
	呼吸（次/min）	19.0（15.0，23.4）	18.8（15.1，22.6）	1.473	0.534
	体温（℃）	36.9（36.0，37.5）	36.9（36.3，37.4）	2.409	0.965
实验室指标[M（P₂₅，P₇₅）]
	转氨酶（IU/L）	24（15，47）	28（14，35）	2.572	0.365
	谷草转氨酶（IU/L）	28（16，49）	32（21，37）	2.453	0.598
	葡萄糖（mmol/L）	8.8（5.8，13.5）	8.6（4.9，12.5）	3.445	0.935
	血红蛋白（g/dL）	10.5（9.1，12.7）	9.8（8.6，12.5）	1.421	0.165
	血小板（×10⁹/L）	183（122，260）	185.5（130.5，264.8）	1.768	0.276
	凝血时间（s）	15.2（13.5，17.9）	14.8（13.3，17.9）	2.453	0.057
	尿素氮（mg/dL）	23（15，45）	25（16，43）	1.798	0.234
	肌酐（mg/dL）	1.2（0.8，2.2）	1.2（0.8，2.2）	1.345	0.768
	白细胞（×10⁹/L）	11.0（8.6，15.3）	11.5（8.2，14.8）	2.643	0.597
	血钾（mmol/L）	3.9（3.5，4.4）	3.8（3.5，4.3）	1.567	0.468
	血氨（µg/dL）	45（23，75）	47（21，67）	1.587	0.421
评分系统[M（P₂₅，P₇₅）]
	GCS评分	14（13，15）	14（11，15）	1.467	0.077
	SOFA评分	5.0（3.0，7.0）	5.0（3.0，7.0）	1.657	0.243

表1 2组患者的临床资料比较

项目		高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	t/Z/χ²值	P值
年龄（岁，±s）		55.70±11.56	53.65±13.58	1.337	0.453
性别[例（%）]				0.218	0.432
	男性	16（38.10）	37（45.68）
	女性	26（61.90）	44（54.32）
生命体征[M（P₂₅，P₇₅）]
	心率（次/min）	85.4（75.4，101.3）	86.7（76.4，99.3）	0.864	0.354
	收缩压（mmHg）	120.8（107.2，132.4）	119.2（107.0，136.8）	0.536	0.127
	舒张压（mmHg）	61.5（52.2，68.9）	62.5（53.0，66.5）	0.468	0.654
	平均动脉压（mmHg）	74.6（70.0，85.0）	76.8（72.1，86.0）	2.594	0.587
	呼吸（次/min）	19.0（15.0，23.4）	18.8（15.1，22.6）	1.473	0.534
	体温（℃）	36.9（36.0，37.5）	36.9（36.3，37.4）	2.409	0.965
实验室指标[M（P₂₅，P₇₅）]
	转氨酶（IU/L）	24（15，47）	28（14，35）	2.572	0.365
	谷草转氨酶（IU/L）	28（16，49）	32（21，37）	2.453	0.598
	葡萄糖（mmol/L）	8.8（5.8，13.5）	8.6（4.9，12.5）	3.445	0.935
	血红蛋白（g/dL）	10.5（9.1，12.7）	9.8（8.6，12.5）	1.421	0.165
	血小板（×10⁹/L）	183（122，260）	185.5（130.5，264.8）	1.768	0.276
	凝血时间（s）	15.2（13.5，17.9）	14.8（13.3，17.9）	2.453	0.057
	尿素氮（mg/dL）	23（15，45）	25（16，43）	1.798	0.234
	肌酐（mg/dL）	1.2（0.8，2.2）	1.2（0.8，2.2）	1.345	0.768
	白细胞（×10⁹/L）	11.0（8.6，15.3）	11.5（8.2，14.8）	2.643	0.597
	血钾（mmol/L）	3.9（3.5，4.4）	3.8（3.5，4.3）	1.567	0.468
	血氨（µg/dL）	45（23，75）	47（21，67）	1.587	0.421
评分系统[M（P₂₅，P₇₅）]
	GCS评分	14（13，15）	14（11，15）	1.467	0.077
	SOFA评分	5.0（3.0，7.0）	5.0（3.0，7.0）	1.657	0.243

图1 高氨血症与体质量指数的关系

表2 VPA导致高氨血症相关因素的单因素分析

项目	高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	t/Z/χ²值	P值
体质量指数（±s）	26.58±2.82	24.44±3.34	3.456	<0.001
VPA静脉总用量[g，M（P₂₅，P₇₅）]	6.4（2.4，8.8）	4.8（2.4，8.8）	0.659	0.287
VPA静脉总疗程[d，M（P₂₅，P₇₅）]	4（1，5）	3（1，5）	0.495	0.711
VPA血药浓度（µg/mL，±s）	57.04±17.39	51.97±16.41	0.152	0.143
类固醇激素使用[例（%）]	19（45.2）	3（3.7）	3.768	0.021

表2 VPA导致高氨血症相关因素的单因素分析

项目	高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	t/Z/χ²值	P值
体质量指数（±s）	26.58±2.82	24.44±3.34	3.456	<0.001
VPA静脉总用量[g，M（P₂₅，P₇₅）]	6.4（2.4，8.8）	4.8（2.4，8.8）	0.659	0.287
VPA静脉总疗程[d，M（P₂₅，P₇₅）]	4（1，5）	3（1，5）	0.495	0.711
VPA血药浓度（µg/mL，±s）	57.04±17.39	51.97±16.41	0.152	0.143
类固醇激素使用[例（%）]	19（45.2）	3（3.7）	3.768	0.021

表3 VPA导致高氨血症相关因素的Logistic回归分析

因素	回归系数	标准误	Wald值	OR值	P值	95%CI
体质量指数	1.445	0.834	5.362	1.446	0.046	1.071~4.362
类固醇激素使用	2.326	0.764	4.163	12.216	0.013	1.436~3.785

表3 VPA导致高氨血症相关因素的Logistic回归分析

因素	回归系数	标准误	Wald值	OR值	P值	95%CI
体质量指数	1.445	0.834	5.362	1.446	0.046	1.071~4.362
类固醇激素使用	2.326	0.764	4.163	12.216	0.013	1.436~3.785

表4 2组患者住院时间和预后的比较[M（P₂₅，P₇₅）]

因素		高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	Z值	P值
住院时间（d）
	住ICU时间	3.9（1.8，10.8）	1（0.6，3）	4.568	0.041
	住院时间	14（6，22）	10（6，23）	5.281	0.034
mRs评分（分）
	30 d随访	3（3，5）	2（1，3）	2.398	0.048
	90 d随访	2（2，5）	1（1，3）	1.565	0.644
	1年随访	2（2，5）	1（1，3）	0.895	0.487

表4 2组患者住院时间和预后的比较[M（P₂₅，P₇₅）]

因素		高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	Z值	P值
住院时间（d）
	住ICU时间	3.9（1.8，10.8）	1（0.6，3）	4.568	0.041
	住院时间	14（6，22）	10（6，23）	5.281	0.034
mRs评分（分）
	30 d随访	3（3，5）	2（1，3）	2.398	0.048
	90 d随访	2（2，5）	1（1，3）	1.565	0.644
	1年随访	2（2，5）	1（1，3）	0.895	0.487

表5 不同血氨水平患者的并发症发生率比较[例（%）]

并发症类型	高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	χ²值	P值
AST升高	5（11.9）	23（28.40）	1.438	0.605
APTT升高	4（9.52）	9（12.35）	1.983	0.287
ALT升高	3（7.14）	7（8.64）	0.255	0.789
低钠血症	0	7（8.64）	0.938	0.342
间接胆红素升高	3（7.14）	2（2.47）	1.024	0.432
纤维蛋白原减少	1（2.38）	2（2.47）	1.654	0.468
血小板减少	1（2.38）	0	0.778	0.496
直接胆红素升高	1（2.38）	0	0.933	0.543
血肌酐升高	0	1（1.23）	1.563	0.129
尿素氮升高	0	1（1.23）	1.932	0.236
高氨性脑病	3（7.14）	0	1.413	0.489

表5 不同血氨水平患者的并发症发生率比较[例（%）]

并发症类型	高氨血症组（n=42）	非高氨血症组（n=81）	χ²值	P值
AST升高	5（11.9）	23（28.40）	1.438	0.605
APTT升高	4（9.52）	9（12.35）	1.983	0.287
ALT升高	3（7.14）	7（8.64）	0.255	0.789
低钠血症	0	7（8.64）	0.938	0.342
间接胆红素升高	3（7.14）	2（2.47）	1.024	0.432
纤维蛋白原减少	1（2.38）	2（2.47）	1.654	0.468
血小板减少	1（2.38）	0	0.778	0.496
直接胆红素升高	1（2.38）	0	0.933	0.543
血肌酐升高	0	1（1.23）	1.563	0.129
尿素氮升高	0	1（1.23）	1.932	0.236
高氨性脑病	3（7.14）	0	1.413	0.489

[1]	徐如祥.丙戊酸钠的神经保护机制及临床应用[J].中华神经创伤外科电子杂志, 2017, 3(6): 325-329.
[2]	McMorris T, Chu A, Vu L, et al. Hyperammonemia in patients receiving valproic acid in the hospital setting: a retrospective review[J]. Ment Health Clin, 2021, 11(4): 243-247.
[3]	Gandolfo F, Parodi MN, Corsini GP, et al. Valproate-induced encephalopathy in a comorbid elderly woman[J]. Psychogeriatrics, 2017, 17(3): 208-209.
[4]	Ando M, Amayasu H, Itai T, et al. Association between the blood concentrations of ammonia and carnitine/amino acid of schizophrenic patients treated with valproic acid[J]. Biopsychosoc Med, 2017, 11: 19.
[5]	Nanau RM, Neuman MG. Adverse drug reactions induced by valproic acid[J]. Clin Biochem, 2013, 46(15): 1323-1338.
[6]	Duman B, Can KC, Ağtaş-Ertan E, et al. Risk factors for valproic acid induced hyperammonemia and its association with cognitive functions[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2019, 59: 67-72.
[7]	Mock CM, Schwetschenau KH. Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy[J]. Am J Health Syst Pharm, 2012, 69(1): 35-39.
[8]	Tseng YL, Huang CR, Lin CH, et al. Risk factors of hyperammonemia in patients with epilepsy under valproic acid therapy[J]. Medicine (Baltimore), 2014, 93(11): e66.
[9]	Niclasen BH, Schelde-Olesen MT, Astvad M, et al. Hyperammonaemic encephalopathy caused by adult-onset ornithine transcarbamylase deficiency[J]. Brain Sci, 2022, 12(2): 231.
[10]	Lewis C, Tesar GE, Dale R. Valproate-Induced hyperammonemic encephalopathy in general hospital patients with one or more psychiatric disorders[J]. Psychosomatics, 2017, 58(4): 415-420.
[11]	Smith KM, Britton JW, Hocker SE, et al. Hyperammonemia in patients with status epilepticus treated with or without valproic acid[J]. Neurologist, 2021, 26(3): 80-82.
[12]	丁茂华,董楠,王博,等.地西泮加重脑膜瘤术后并发丙戊酸钠脑病一例报道[J].中华神经医学杂志, 2017, 16(1): 88-89.
[13]	Lewis C, Deshpande A, Tesar GE, et al. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: a brief review[J]. Curr Med Res Opin, 2012, 28(6): 1039-1042.
[14]	Kumar A, Suri A, Sharma BS. Severe valproate induced hyperammonemic encephalopathy successfully managed with peritoneal dialysis[J]. Indian J Crit Care Med, 2014, 18(7): 461-463.
[15]	Chauhan VS, Dixit S, Goyal S, et al. Valproate induced hyperammonemic encephalopathy treated by haemodialysis[J]. Ind Psychiatry J, 2017, 26(1): 99-102.
[16]	Chou HF, Yang RC, Chen CY, et al. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy[J]. Pediatr Neonatol, 2008, 49(5): 201-204.
[17]	Chicharro AV, de Marinis AJ, Kanner AM. The measurement of ammonia blood levels in patients taking valproic acid: looking for problems where they do not exist?[J]. Epilepsy Behav, 2007, 11(3): 361-366.
[18]	Lee S, Cheong J, Kim C, et al. Valproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy as a cause of neurologic deterioration after unruptured aneurysm surgery[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2015, 58(2): 159-162.
[19]	Lee HW, Osis G, Handlogten ME, et al. Effect of dietary protein restriction on renal ammonia metabolism[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2015, 308(12): F1463-F1473.
[20]	Aires CC, van Cruchten A, Ijlst L, et al. New insights on the mechanisms of valproate-induced hyperammonemia: inhibition of hepatic N-acetylglutamate synthase activity by valproyl-CoA[J]. J Hepatol, 2011, 55(2): 426-434.
[21]	Zafar F, Billadeau BM, Ahmed AU. A case of valproate-induced hyperammonemic encephalopathy[J]. Cureus, 2020, 12(7): e9114.
[22]	Nakadate K, Kamata S. Severe acute hepatic dysfunction induced by ammonium acetate treatment results in choroid plexus swelling and ventricle enlargement in the brain[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(4): 2010.
[23]	Bosoi CR, Rose CF. Identifying the direct effects of ammonia on the brain[J]. Metab Brain Dis, 2009, 24(1): 95-102.
[24]	Chopra A, Kolla BP, Mansukhani MP, et al. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: an update on risk factors, clinical correlates and management[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2012, 34(3): 290-298.
[25]	Eubanks AL, Aguirre B, Bourgeois JA. Severe acute hyperammonemia after brief exposure to valproate[J]. Psychosomatics, 2008, 49(1): 82-83.
[26]	Coates DR, Snart RS. Developmental aspects of steroid-induced ammonia release from isolated sections of rat intestine[J]. J Physiol, 1984, 354: 1-10.

[1]	金鑫, 谢卯, 刘芸, 杨操, 杨述华, 许伟华. 个性化股骨导向器辅助初次全髋关节置换的随机对照研究[J]. 中华关节外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 780-787.
[2]	易晨, 张亚东, 董茜, 唐海阔, 刘志国. 应用骨盖技术拔除下颌低位骨性埋伏阻生第三磨牙的疗效观察[J]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2023, 17(06): 424-429.
[3]	杜滨和, 徐楠, 杨云川, 崔培元. 5项改良衰弱指数预测胰十二指肠切除术近期预后的价值探讨[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2023, 17(06): 444-448.
[4]	李建美, 邓静娟, 杨倩. 两种术式联合治疗肝癌合并肝硬化门静脉高压的安全性及随访评价[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 41-44.
[5]	逄世江, 黄艳艳, 朱冠烈. 改良π形吻合在腹腔镜全胃切除消化道重建中的安全性和有效性研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 66-69.
[6]	杨体飞, 杨传虎, 陆振如. 改良无充气经腋窝入路全腔镜下甲状腺手术对喉返神经功能的影响研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 74-77.
[7]	陈垚, 徐伯群, 高志慧. 改良式中间上入路根治术治疗甲状腺癌的有效性安全性研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(06): 619-622.
[8]	陈大敏, 曹晓刚, 曹能琦. 肥胖对胃癌患者手术治疗效果的影响研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(06): 651-653.
[9]	曹智, 朱希望, 王尉, 张辉, 杨成林, 张小明. 经皮肾镜碎石取石术中不同肾盂内压力与围术期并发症相关性研究[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 616-620.
[10]	叶晋生, 路夷平, 梁燕凯, 于淼, 冀祯, 贺志坚, 张洪海, 王洁. 腹腔镜下应用生物补片修补直肠术后盆底缺损的疗效[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 688-691.
[11]	袁伟, 张修稳, 潘宏波, 章军, 王虎, 黄敏. 平片式与填充式腹股沟疝修补术的疗效比较[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 697-701.
[12]	夏松, 姚嗣会, 汪勇刚. 经腹腹膜前与疝环充填式疝修补术治疗腹股沟疝的对照研究[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 702-705.
[13]	潘冰, 吕少诚, 赵昕, 李立新, 郎韧, 贺强. 淋巴结清扫数目对远端胆管癌胰十二指肠切除手术疗效的影响[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(06): 608-612.
[14]	崔佳琪, 吴迪, 陈海艳, 周惠敏, 顾元龙, 周光文, 杨军. TACE术后并发肝脓肿的临床诊治分析[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(06): 688-693.
[15]	王小娜, 谭微, 李悦, 姜文艳. 预测性护理对结直肠癌根治术患者围手术期生活质量、情绪及并发症的影响[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(06): 525-529.

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Clinical study of perioperative valproate-induced hyperammonemia in neurosurgery

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