circ-SESN2 沉默靶向调控miRNA-23a-5p/ULK1 在神经细胞氧化应激损伤中的作用机制研究

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2024.05.002

目的

探究神经细胞氧化应激损伤模型中circ-SESN2沉默对miR-23a-5p与ULK1通路的靶向调控机制。

方法

（1）收集B35 细胞，分别加入不同浓度（0、100、200、400、600、800 μmol/L）H₂O₂干预24 h，采用CCK-8和流式细胞仪检测细胞状态，确定H₂O₂诱导B35细胞氧化应激损伤的最佳条件。（2）将B35细胞分别转染含有circ-SESN2的3’UTR野生型（WT）和突变型（MT）质粒后，分为circ-SESN2-3’UTR WT+miR-NC 组、circ-SESN2-3’UTR WT+miR-23a-5p 组、circ-SESN2-3’UTR MT+miR-NC组和circ-SESN2-3’UTR MT+miR-23a-5p组。采用双荧光素酶活性检测circ-SESN2基因表达情况，验证circ-SESN2与miRNA-23a-5p的靶向结合关系。（3）比较不同siRNA浓度（0.1、0.01 μmol/L）和不同转染时长（24、48 h）的转染效果，以及3 个不同靶点（siRNA-circ-SESN2-1156、1227、1692）对circ-SESN2的沉默效果，确定siRNA 的最佳转染条件和最有效的circ-SESN2 siRNA 靶点。（4）将B35细胞分为空白组、模型组、H/R 模型+siRNA 阴性对照组和H/R 模型+circ-SESN2-siRNA 组，除空白组，其余3 组均加入400 μmol/L H₂O₂干预24 h，干预后采用CCK-8 和流式细胞仪检测细胞状态，采用生化试剂盒检测氧化应激指标［锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）、NO、3-硝基酪氨酸（3-NT）］，采用qRT-PCR 检测miRNA-23a-5p和ULK1基因表达，使用Western blot 法检测ULK1蛋白的含量。

结果

（1）CCK-8检测和SOD活性检测结果显示，B35细胞的存活率、SOD活性均随H₂O₂浓度的增加而逐渐下降，其中400 μmol/L 组相较于0、100 和200 μmol/L 组的存活率下降明显，400 μmol/L 组相较于0 和100 μmol/L 组的SOD 活性下降明显，差异均有统计学意义（P＜0.05），因此将400 μmol/L H₂O₂作为后续实验的氧化应激损伤条件。（2）circ-SESN2-3’UTR WT+miR-23a-5p组的荧光素酶活性显著低于circ-SESN2-3’UTR WT+miR-NC组、circ-SESN2-3’UTR MT+miR-NC组和circ-SESN2-3’UTR MT+miR-23a-5p组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（3）转染浓度0.1 μmol/L siRNA 转染48 h 的转染率显著优于其他转染条件（0.01 μmol/L siRNA 转染24 h、0.01 μmol/L siRNA转染48 h、0.1 μmol/L siRNA转染24 h）。靶点筛选中，siRNA-circ-SESN2-1156组、siRNA-circ-SESN2-1227 组和siRNA-circ-SESN2-1692 组的基因水平显著低于空白组和siRNA-NC 组，其中siRNA-circ-SESN2-1692的沉默效果最佳。（4）H/R模型+circ-SESN2-siRNA组的细胞存活率低于空白组，但高于H/R 模型+siRNA 阴性对照组和模型组；H/R 模型+circ-SESN2-siRNA 组的细胞凋亡率高于空白组，但低于H/R 模型+siRNA 阴性对照组和模型组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。H/R 模型+circ-SESN2-siRNA 组的Mn-SOD、T-SOD 含量较空白组降低，较模型组、H/R 模型+siRNA 阴性对照组升高；NO和3-NT含量较空白组升高，较模型组、H/R模型+siRNA阴性对照组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。荧光定量检测显示，H/R 模型+circ-SESN2-siRNA 组中miRNA-23a-5p较模型组和H/R模型+siRNA 阴性对照组升高，ULK1 较模型组和H/R 模型+siRNA 阴性对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论

在B35 神经细胞氧化应激模型中，特异性沉默circRNA-SESN2 可能通过SESN2/miRNA-23a-5p/ULK1通路使ULK1表达减少，发挥细胞保护作用。

关键词: circ-SESN2, miRNA-23a-5p, 脑缺血再灌注损伤, 氧化应激损伤, ULK1, 基因表达调控

Objective

To explore the targeted regulatory mechanism of circ-SESN2 silencing on miR-23a-5p and ULK1 pathway in a neuronal oxidative stress model.

Methods

（1） B35 cells were treated with different concentrations （0，100，200，400，600，800 μmol/L）of H₂O₂ for 24 h.The cell status was detected using CCK-8 method and flow cytometry to determine the optimal conditions for H₂O₂ induced oxidative stress damage in B35 cells. （2） B35 cells were transfected with wild-type （WT） and mutant（MT）plasmids containing circ-SESN2 and divided into four groups：circ-SESN2-3’UTR WT+miRNC group，circ-SESN2-3’UTR WT+miR-23a-5p group，circ-SESN2-3’UTR MT+miR-NC group，and circ-SESN2-3’UTR MT+miR-23a-5p group. Dual luciferase activity was used to detect the expression of circ-SESN2 gene and verify the targeted binding relationship between circ-SESN2 and miRNA-23a-5p. （3）The transfection effects of siRNA at different concentrations （0.1，0.01 μmol/L）and transfection durations（24，48 h），as well as the silencing effects of 3 different targets（siRNA-ccirc-SESN2-1156，1227，1692）on circ-SESN2 were compared， in order to determine the optimal transfection conditions and most effective circ-SESN2 siRNA targets for siRNA. （4） B35 cells were divided into blank group， model group， H/R model+siRNA negative control group， and H/R model+circ-SESN2-siRNA group. Except for the blank group， all three groups were treated with 400 μmol/L f H₂O₂ for 24 h. After intervention， the cell status was detected using CCK-8 and flow cytometry， and oxidative stress indicators such as manganese superoxide dismutase （Mn-SOD）， total superoxide dismutase （T-SOD）， NO， and 3-nitrotyrosine （3-NT）were detected using a biochemical kit. miRNA-23a-5p and ULK1 gene expression were detected using qRT-PCR， and ULK1 protein content was detected using Western blot.

Results

（1） The CCK-8 detection and SOD activity detection results showed that the survival rate and SOD activity of B35 cells gradually decreased with the increase of H₂O₂ concentration. Among them， the survival rate of the 400 μmol/L group decreased significantly compared to the 0， 100， and 200 μmol/L groups， and the SOD activity of the 400 μmol/L group decreased significantly compared to the 0 and 100 μmol/L groups， with statistical significance （P＜0.05）. Therefore， 400 μmol/L H₂O₂ was used as the oxidative stress damage condition for subsequent experiments.（2）The luciferase activity of the circ-SESN2-3’UTR WT+miR-23a-5p group was significantly lower than that of the circ-SESN2-3’UTR WT+miR-NC group，circ-SESN2-3’UTR MT+miR-NC group， and circ-SESN2-3’UTR MT+miR-23a-5p group， with statistical significance （P＜0.05）. （3） The transfection efficiency of 0.1 μmol/L siRNA transfection for 48 h was significantly better than other transfection conditions （0.01 μmol/L siRNA transfection for 24 h， 0.01 μmol/L siRNA transfection for 48 h， 0.1 μmol/L siRNA transfection for 24 h）. In target screening， the gene levels of the siRNA-ccirc-SESN2-1156 group，siRNA-ccirc-SESN2-1227 group，and siRNA-ccirc-SESN2-1692 group were significantly lower than those of the blank group and siRNA-NC group， with siRNA-ccirc-SESN2-1692 showing the best silencing effect. （4） The cell survival rate of the H/R model+circ-SESN2-siRNA group was lower than that of the blank group， but higher than that of the H/R model+siRNA negative control group and the model group； The apoptosis rate of cells in the H/R model+circ-SESN2-siRNA group was higher than that in the blank group， but lower than that in the H/R model+siRNA negative control group and model group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. The Mn-SOD and T-SOD contents in the H/R model+circ-SESN2-siRNA group were lower than those in the blank group， but higher than those in the model group and the H/R model+siRNA negative control group； The levels of NO and 3-NT increased compared to the blank group， and decreased compared to the model group and the H/R model+siRNA negative control group， with statistically significant differences （P＜0.05）. Fluorescence quantitative detection showed that miRNA-23a-5p in the H/R model+circ-SESN2-siRNA group was higher than that in the model group and H/R model+siRNA negative control group，while ULK1 was lower than that in the model group and H/R model+siRNA negative control group， with statistical significance （P＜0.05）.

Conclusion

Silencing circRNA-SESN2 may reduce the expression of ULK1 through the SESN2/miRNA-23a-5p/ULK1 pathway and play a protective role in B35 neurons under oxidative stress.

Key words: circ-SESN2, miRNA-23a-5p, Cerebral ischemia-reperfusion injury, Oxidative stress injury, ULK1, Gene expression regulation

图1 不同浓度H₂O₂对B35细胞存活率和SOD活性的影响 A：细胞存活率；B：细胞SOD 活性；与0 μmol/L 比较，^aP＜0.05；与100 μmol/L 比较，^bP＜0.05；与200 μmol/L 比较，^cP＜0.05；与400 μmol/L 比较，^dP＜0.05；与600 μmol/L比较，^eP＜0.05

Fig.1 Effects of different concentrations of H₂O₂ on the viability and SOD activity of B35 cells

图2 2组细胞中circ-SESN2基因表达水平 A：circ-SESN2-1基因表达；B：circ-SESN2-2基因表达

Fig.2 Expression levels of circ-SESN2 gene in two groups of cells

图3 各组双荧光素酶活性检测结果与circ-SESN2-3’UTR WT+miR-NC 组比较，^aP＜0.05；与circ-SESN2-3’UTR WT+miR-23a-5p组比较，^bP＜0.05

Fig.3 Dual luciferase activity detection results of each group

图4 circ-SESN2转染条件摸索过程中B35神经细胞荧光图片（100×） A～B：0.01 μmol/L siRNA 转染24 h 后的细胞明场（A）、暗场（B）图像；C～D：0.01 μmol/L siRNA 转染48 h 后的细胞明场（C）、暗场（D）图像；E～F：0.1 μmol/L siRNA转染24 h后的细胞明场（E）、暗场（F）图像；G～H：0.1 μmol/L siRNA转染48 h后的细胞明场（G）、暗场（H）图像

Fig.4 Fluorescence picture of B35 nerve cells during the exploration of circ-SESN2 transfection conditions（100×）

图5 各组细胞中circ-SESN2基因表达水平与空白组比较，^aP＜0.05；与siRNA-NC 比较，^bP＜0.05；与siRNA-circ-SESN2-1156比较，^cP＜0.05；与siRNA-circ-SESN2-1227比较，^dP＜0.05

Fig.5 circ-SESN2 gene expression levels in each group of cells

图6 circ-SESN2-siRNA干预效果评估：存活率与凋亡率对比 A：细胞存活率；B：细胞凋亡率；与空白组比较，^aP＜0.05；与模型组比较，^bP＜0.05；与H/R模型+siRNA阴性对照组比较，^cP＜0.05

Fig.6 Evaluation of circ-SESN2-siRNA intervention effect：comparison of survival rate and apoptosis rate

表1 各组细胞中氧化应激指标含量比较（±s）

Tab.1 Comparison of oxidative stress index content in different groups of cells （Mean±SD）

组别	Mn-SOD（U/mgprot）	T-SOD（U/mgprot）	NO（μmol/gprot）	3-NT（nmol/L）
空白组	7.810±1.417	45.764±2.910	14.511±4.158	135.707±29.741
模型组	3.003±0.869^a	16.025±1.463^a	32.417±6.241^a	293.300±15.698^a
H/R模型+siRNA阴性对照组	2.917±1.564^a	16.069±2.737^a	31.643±2.733^a	286.444±36.263^a
H/R模型+circ-SESN2-siRNA组	5.686±1.626^bc	30.381±6.014^abc	18.406±1.869^bc	187.648±37.407^bc
F值	8.460	44.481	14.903	18.523
P值	0.007	＜0.001	0.001	0.001

表1 各组细胞中氧化应激指标含量比较（±s）

Tab.1 Comparison of oxidative stress index content in different groups of cells （Mean±SD）

组别	Mn-SOD（U/mgprot）	T-SOD（U/mgprot）	NO（μmol/gprot）	3-NT（nmol/L）
空白组	7.810±1.417	45.764±2.910	14.511±4.158	135.707±29.741
模型组	3.003±0.869^a	16.025±1.463^a	32.417±6.241^a	293.300±15.698^a
H/R模型+siRNA阴性对照组	2.917±1.564^a	16.069±2.737^a	31.643±2.733^a	286.444±36.263^a
H/R模型+circ-SESN2-siRNA组	5.686±1.626^bc	30.381±6.014^abc	18.406±1.869^bc	187.648±37.407^bc
F值	8.460	44.481	14.903	18.523
P值	0.007	＜0.001	0.001	0.001

表2 各组细胞中基因表达水平比较（±s）

Tab.2 Comparison of gene expression levels among different groups of cells（Mean±SD）

组别	miRNA-23a-5p	ULK1
空白组	1.001±0.067	1.004±0.110
模型组	0.385±0.079^a	1.893±0.059^a
H/R模型+siRNA阴性对照组	0.405±0.151^a	1.875±0.140^a
H/R模型+circ-SESN2-siRNA组	0.930±0.060^bc	1.213±0.054^abc
F值	35.477	65.239
P值	＜0.001	＜0.001

表2 各组细胞中基因表达水平比较（±s）

Tab.2 Comparison of gene expression levels among different groups of cells（Mean±SD）

组别	miRNA-23a-5p	ULK1
空白组	1.001±0.067	1.004±0.110
模型组	0.385±0.079^a	1.893±0.059^a
H/R模型+siRNA阴性对照组	0.405±0.151^a	1.875±0.140^a
H/R模型+circ-SESN2-siRNA组	0.930±0.060^bc	1.213±0.054^abc
F值	35.477	65.239
P值	＜0.001	＜0.001

图7 各组ULK1蛋白表达水平比较 A：各组ULK1蛋白定量表达比较；B：Western blot 检测条带图；与空白组比较，^aP＜0.05；与模型组比较，^bP＜0.05；与H/R 模型+siRNA 阴性对照组比较，^cP＜0.05

Fig.7 Comparison of ULK1 protein expression levels among different groups

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[15]	江哲宇, 蒋天鹏, 周石, 王黎洲. 微小RNA在脑缺血再灌注损伤中的研究现状与进展[J/OL]. 中华介入放射学电子杂志, 2022, 10(01): 75-82.

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Mechanism of circ-SESN2 silencing in modulating neuronal cell oxidative stress injury through regulation of miRNA-23a-5p/ULK1

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